HER2过表达通常由基因扩增引起，诱导多种下游信号通路的激活，参与多种肿瘤的发生和发展。HER2基因的扩增常会加速肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤血管的生成，增强肿瘤细胞的侵袭性和转移能力。
研究表明HER2过表达和乳腺癌患者较差的预后密切相关。因此，曲妥珠单抗在1998年被批准用于HER2阳性的乳腺癌患者。在2010年，曲妥珠单抗获批用于HER2阳性的转移性胃或胃食管交界癌。抗HER2治疗在乳腺癌和胃癌中获批后，许多研究开始探索抗HER2治疗用于转移性结直肠癌（mCRC）的疗效。
研究发现，大约2%~6%的mCRC患者中，HER2体细胞突变或基因扩增共同诱导了HER2的变异。其中胞外区的S310F及激酶区的V777L/M、V842I突变已被证实和结直肠癌中HER2的过表达相关，导致肠上皮的致癌转化。
HER2阳性结直肠癌的临床特征和预后
临床特征
HOLIC研究是目前探索HER2阳性结直肠癌临床病理特征“最大”的研究，研究认为HER2总体阳性率3.3%，且认为HER2状态与肿瘤部位不相关；但众所周知，左侧和右侧结肠有着不同的分子特点和病理特征，也有小样本量研究认为远端结直肠癌比近端结直肠癌更常出现HER2过表达。
较为一致的是，研究均报道在RAS和BRAF野生型的mCRC患者中，HER2过表达的发生率较突变型高。同时，研究还发现HER2阳性的结直肠癌更容易合并肺或者脑的转移；在合并脑转移的结直肠癌患者中，HER2扩增的频率高达20%。
结直肠癌中HER2的检测方法
2016年，Valtorta等学者明确HER2阳性在结直肠癌中的诊断方法（HERACLES诊断标准），即应用免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）作为评估HER2过表达和基因扩增的标准方法。
Valtorta及其同事将HER2阳性分为以下3种情况：
①超过50%的肿瘤细胞中HER2免疫化学染色（IHC）3+（IHC3+：染色程度最强）；
②10%~50%的肿瘤细胞中IHC3+及荧光原位杂交（FISH）阳性，其中FISH阳性的定义为：HER2：CEP17（染色体计数探针）的比率≥2；
③超过50%的肿瘤细胞IHC2+及FISH阳性。
HER2阳性结直肠癌的治疗
抗HER2靶向治疗在乳腺癌及胃癌中已被广泛应用，该策略也将可能成为治疗结直肠癌的有效手段之一。
曲妥珠单抗联合化疗
一项Ⅱ期研究探索过曲妥珠单抗+FOLFOX方案HER2阳性mCRC患者二线或三线治疗的疗效，结果显示客观缓解率（ORR）为24%。另一项Ⅱ期研究中，曲妥珠单抗+伊立替康在被用于HER2阳性结直肠癌患者的一线或二线治疗，7例可评估的患者中5例患者达到部分缓解（PR，ORR为71%），中位总生存（OS）期可达14个月。越来越多的临床研究探索以上治疗策略在HER2阳性mCRC患者中的疗效。
曲妥珠单抗联合TKI
HERACLES研究共入组914例KRAS野生型mCRC患者，其中5%（48例）HER2阳性患者，27例最终接受曲妥珠+拉帕替尼，ORR为30%，疾病控制率（DCR）74%，中位无进展生存（PFS）期21个月。
MOUNTAINEER研究探索曲妥珠单抗+图卡替尼治疗HER2阳性mCRC，2021年中期数据中可评估的23例患者，ORR为52.2%，中位PFS期为8.1个月，中位OS期为18.7个月。另一项Ⅱ期研究探索吡咯替尼+曲妥珠单抗治疗HER2阳性mCRC（NCT04380012）患者的疗效。11例患者中，ORR为27%。另一项评估吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性结直肠癌患者疗效的研究（NCT04227041）正在进行中。
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双重抗HER2治疗
2019年MyPathway研究公布的结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合使用疗效喜人。57例入组患者中，有1例患者达到了完全缓解（CR），17例PR，总体ORR为32%，中位PFS期为2.9个月，中位0S期为11.5月。亚组分析进一步聚焦基因状态，13例KRAS突变的患者，仅1例对治疗有效，而43例KRAS野生型的患者，有17例治疗有效（ORR为40%）。该结果提示，HER2阳性的mCRC中，KRAS野生型较突变型患者更能从曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗中获益。
靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）
目前ADC药物被视为非常有希望的一类药物，在乳腺癌中已经取得了较好的运用，在结直肠癌中，目前有临床前研究表明在HER2阳性mCRC的动物模型中帕妥珠单抗+T-DM1能够抑制肿瘤生长，且在停药后抑瘤效果仍能维持几个星期，基于该基础研究结果，HERACLES-B研究探索了帕妥珠单抗+T-DMI在HER2阳性mCRC患者中的疗效。结果31例患者中的ORR为9.7%，中位PFS为4.1个月。
小结
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随着科学研究的深入，抗HER2治疗策略不断丰富和完善，为mCRC患者带来了更多的个体化治疗选择和更好的生存前景。通过精确检测确定HER2状态并针对性地使用这些靶向药物，可以有效改善这部分患者的生活质量和预后。
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